杨艳玲-遗传代谢病与神经精神损害

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杨艳玲-遗传代谢病与神经精神损害  


癫痫与遗传代谢病  
- 癫痫≠遗传代谢病：癫痫、智力运动障碍、急性/慢性脑病是遗传代谢病的主要临床表现。  
- 随着临床医学与基础医学的进步，越来越多的遗传性疾病成为可治疗、可预防的疾病，逐渐走出悲观。  




遗传代谢病及筛查历史回顾  
- 1902年，英国Garrod第一次发现代谢病（黑酸尿症）。  
- 1934年，挪威Fölling发现“苯丙酮尿症智力发育不全”。  
- 1953年，德国Bickel研发“低苯丙氨酸饮食治疗”，结束了遗传病为“不治之症”的历史。  
- 1963年，美国研发足跟微量血进行新生儿筛查，并扩展到越来越多的遗传病筛查。  
- 1970年，美国开始先天性甲状腺功能低下症的筛查。  
- 1990年，美国将串联质谱应用于多种疾病的新生儿筛查，大大提高了筛查效率。  
- 2000年，开始宫内感染、听力缺陷、迟发性遗传代谢病…的筛查。  




遗传代谢病的种类  
小分子病  
- 氨基酸：苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症  
- 有机酸：甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症  
- 尿素：先天性高氨血症  
- 脂肪酸：β氧化异常  
- 碳水化合物：半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症  
- 蛋白：家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症  
- 金属：肝豆状核变性、Menkes病  
- 嘌呤：雷-尼二氏综合症  
- 色素：高铁血红蛋白血症、卟啉病  
- 激素：克汀病、先天性肾上腺皮质增生症  
- 已命名600多种。  


细胞器病  
- 溶酶体贮积症：粘多糖病，神经节脑苷脂病等。  
- 过氧化物酶体病：肾上腺脑白质营养不良等。  
- 线粒体病：Leigh综合征，MELAS。  
- 合成缺陷：蛋白糖基化异常综合征等。  




先天代谢异常的神经精神损害  
- 智力运动落后或倒退。  
- 惊厥。  
- 精神行为异常：烦躁、多动、孤独症、精神分裂症。  
- 肌张力异常。  
- 意识障碍，严重时昏迷。  
- 小脑、椎体外系、脊髓或外周神经损害。  
- 可于各个年龄发病，婴幼儿期最多，也可见于成人。  




个体差异与病情加重机制（以高氨血症为例）  
- <100 μmol/L：多表现正常。  
- 100～200 μmol/L：惊厥、兴奋、行为异常、呕吐、喂养困难、厌食高蛋白食品。  
- >200 μmol/L：意识障碍、惊厥。  
- >400 μmol/L：昏迷、呼吸困难、死亡。  




前十位可治疗的遗传代谢病（Top Ten Treatable Metabolic Disorders）  
苯丙酮尿症（PKU）  
- 新生儿筛查和遗传代谢病领域最成功、最经典的病种。  


遗传性高苯丙氨酸血症的病因  
1. 苯丙氨酸羟化酶缺乏（70-95%）  
   - 经典型苯丙酮尿症（PKU）  
   - 高苯丙氨酸血症（HPA）  
2. 四氢生物蝶呤缺乏（5-30%）  
   - BH4缺乏症  


苯丙酮尿症的临床表现  
- 神经系统损害：  
  - 智力损害（进行性）：生后3-6月出现，不治疗将造成中度至极重度智力低下，近半数合并癫痫。  
  - 烦躁、易激惹、抑郁、多动、孤独症倾向等精神行为异常。  
- 黑色素缺乏，头发黄、皮肤和虹膜颜色浅。  
- 尿液、体液常有鼠尿味。  
- 易合并湿疹、呕吐、腹泻。  


四氢生物蝶呤缺乏症（BH4缺乏症）的临床表现  
- 与PKU患者相似，个体差异大，常见智力运动落后、惊厥、毛发黄、鼠尿味、喂养困难。  
- 发作性肌张力异常（如角弓反张、松软、肌张力不全）。  
- 重症患儿可自新生儿期发病，轻症发病较晚，可仅有周围神经损害。  
- 四氢蝶呤合成酶缺乏症表型：  
  - ① 中枢型：脑脊液生物蝶呤、多巴胺、5-羟色胺低下，神经系统损害严重，多于2岁内死于感染、惊厥、衰竭。  
  - ② 周围型（温和型）：脑脊液指标正常，智力发育正常，仅有周围神经损害、肌张力异常。  
  - ③ 短暂型：新生儿一过性高苯丙氨酸血症，随酶成熟症状消失。  


诊断与治疗  
- 诊断：  
  - 血苯丙氨酸波动于2～20 mg/dl（120～1200 µmol/L），空腹或低蛋白饮食可能漏诊。  
  - 尿蝶呤分析：各型BH4缺乏症尿蝶呤谱不同。  
- 治疗：  
  | 分型         | 原因                 | 症状               | 治疗                     |  
  |--------------|----------------------|--------------------|--------------------------|  
  | 苯丙酮尿症   | 苯丙氨酸羟化酶缺乏   | 智力低下、惊厥、黑色素缺乏 | 饮食控制                 |  
  | BH4缺乏（异型PKU） | 四氢蝶呤合成酶、二氢喋呤还原酶、三磷酸鸟苷环化水解酶缺乏 | 肌张力异常、惊厥、智力低下 | BH4、L-Dopa、5-HTP、饮食控制 |  


案例：18岁女性BH4缺乏症患者  
- 自幼智力运动落后，瘫痪，“软”，发作性肌张力不全，疲劳时加重。  
- 1岁时被诊为“脑瘫，癫痫”，抗癫痫、训练无效；血液/尿液生化、脑CT/MRI正常。  
- 14岁时尿液代谢筛查显示3-羟基苯乙酸增高，血苯丙氨酸稍高（3 mg/dl），生物蝶呤比例下降，新蝶呤增高，符合6丙酮酰四氢生物蝶呤缺乏症。  
- 治疗：四氢生物蝶呤、美多巴、5羟色氨酸，半年后运动功能恢复并入学。  




苯丙酮尿症待解课题  
- 四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺陷：30%以上患者对四氢生物蝶呤反应良好。  
- 待解释病例：部分多巴反应性肌张力不全、脑生物蝶呤缺乏。  
- 新治疗方法：苯丙氨酸裂解酶、大中性氨基酸、细胞治疗。  




四氢生物蝶呤反应良好的新生儿惊厥案例  
- 男婴足月分娩，生后数小时出现严重惊厥，脑电图异常，血液白细胞增高，颅脑B超疑“缺血缺氧性脑病”，抗感染、苯巴比妥、维生素B6治疗无效。  
- 血液氨基酸、酯酰肉碱正常，尿液苯丙氨酸代谢产物增高，蝶呤谱正常，不支持BH4缺乏症。  
- 口服四氢生物蝶呤10毫克后2小时惊厥停止，5岁时维持治疗发育良好。  
- 疑问：脑生物蝶呤缺乏症？血脑屏障转运异常？  




肉碱缺乏症与儿童疾病  
- 危害：猝死（可发生于任何年龄）、多脏器损害（神经、肌肉、肝、心脏等），常见代谢合并症（低血糖、高尿酸血症等）。  
- 病因：原发性（肉碱转运蛋白缺陷、线粒体脂肪酸代谢障碍）、继发性（有机酸尿症、摄入不足等）。  
- 临床表现：惊厥、智力运动障碍、易疲劳、脂肪肝、心肌损害、酮症低血糖、猝死等。  
- 治疗：控制原发病、补充左旋肉碱（急性期100-500 mg/kg/日，维持30-100 mg/kg/日）、饮食干预。  


案例：6个月男婴原发性肉碱缺乏症  
- 6个月时发热数小时后抽搐、昏迷、呼吸衰竭、肝肿大，伴低酮症性低血糖、代谢性酸中毒等。  
- 血液游离肉碱、酯酰肉碱显著降低，尿液游离肉碱、酯酰肉碱增高。  
- 治疗：左旋肉碱1克补充，迅速康复，1岁时发育正常。  




3-羟基-3-甲基戊二酸尿症  
- 罕见有机酸代谢病，常染色体隐性遗传，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺陷，阿拉伯发病率最高。  
- 临床表现：  
  - 新生儿期至婴幼儿期发病，惊厥、智力运动障碍，严重时危及生命。  
  - 晚发型以脑白质、基底节损害显著。  
- 实验室检查：  
  - 尿液：3-羟基3-甲基戊二酸等代谢物增高。  
  - 血液：羟异戊酰肉碱、乙酰肉碱增高，游离肉碱降低（继发性肉碱缺乏）。  
- 治疗：左旋肉碱、葡萄糖、低亮氨酸饮食。  


案例：7岁男孩晚发型患者  
- 急性起病，头痛、困倦、呕吐进行性加重，肝损害、酮症、白细胞减少，头MRI显示双侧脑白质对称性病变。  
- 尿液3-羟基-3-甲基戊二酸显著增高，血液羟异戊酰肉碱增高。  
- 治疗：葡萄糖、左旋肉碱静脉点滴，10天后康复返校。  




生物素缺乏  
- 原因：  
  - 原发性：生物素酶缺乏、全羧酶合成酶缺乏。  
  - 继发性：摄入不足、慢性胃肠疾患、长期摄入生蛋清、有机酸尿症等。  
- 症状：  
  - 皮肤粘膜损害：口腔炎、结膜炎、湿疹、脱发。  
  - 神经系统损害：脱髓鞘病变、共济失调、智力损害、癫痫。  
- 诊断与治疗：  
  - 诊断：生物素酶活性测定、尿有机酸分析（乳酸、丙酸等增高）、血液酯酰肉碱谱（丙酰肉碱增高）。  
  - 治疗：生物素10-40 mg/d，辅以营养、康复。  




肌酸合成缺陷（Creatine synthesis disorders）  
- X-连锁肌酸转运缺陷或合成缺陷，临床表现为难治性癫痫、智力障碍、孤独症。  
- 诊断：尿液、血浆、脑中肌酸降低，胍乙酸增高。  
- 治疗：补充肌酸、鸟氨酸，限制精氨酸。  




脑叶酸缺乏症（Cerebral Folate Deficiency）  
- 大脑缺乏亚叶酸，因自身抗体阻碍叶酸入脑或受体异常，脑脊液5-甲基四氢叶酸水平不足。  
- 症状：  
  - 婴儿期后发病，不安、睡眠困难，渐出现行动缓慢、小脑共济失调、下肢痉挛性瘫痪。  
  - 1/3合并癫痫（如婴儿痉挛症），部分合并视力、听力障碍。  
- 诊断与治疗：  
  - 诊断：脑脊液叶酸、甲基四氢叶酸测定。  
  - 治疗：5-甲基四氢叶酸（初期0.5-1 mg/kg/d，严重时2-3 mg/kg/d）。  
- 预后：6岁前治疗效果理想，成年患者易中风，患病妇女可致胎儿神经发育异常。  




吡哆醇依赖症 - 吡哆醇依赖性癫痫  
- 常染色体遗传性疾病，致病基因位于5q31，因磷酸吡哆醛依赖的芳香族氨基酸脱羧酶活性异常，导致神经递质代谢异常。  
- 临床表现：婴幼儿期发病的难治性癫痫，可早在生后数小时出现顽固性惊厥，部分宫内即有发作。  
- 实验室检查：  
  - 脑电图：未用维生素B6前多为爆发-抑制图形，用药后背景节律正常。  
  - CT/MRI：弥漫性皮质萎缩、侧脑室周围软化等。  
- 治疗：长期服用吡哆醇或磷酸吡哆醛（初次100 mg静脉注射，维持0.2-30 mg/kg/日口服）。  




葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）缺陷综合征  
- 1991年首次发现，GLUT1基因突变导致血脑屏障葡萄糖转运体数量减少，脑组织能量缺乏。  
- 临床特征：  
  - 癫痫发作于1-4个月婴幼儿，多种发作形式，可伴间歇性共济失调、昏睡、偏瘫、语言障碍。  
  - 出生后头围正常，随后生长减速致小头畸形，不同程度发育障碍，子女发病率50%。  
- 实验室检查：  
  - 脑脊液葡萄糖降低，CSF/Blood比值约0.33（正常0.65），红细胞摄取葡萄糖能力降低50%。  
  - 视频脑电图：婴儿期颞部或后部局灶棘波，儿童期广泛性痫性棘慢波。  
- 治疗：生酮饮食，避免苯巴比妥及含咖啡饮料。  




高胰岛素血症/高氨血症综合征（Hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome）  
- 谷氨酸脱氢酶代谢异常，临床表现为低血糖、高血氨、蛋白不耐受。  
- 治疗：二氮嗪（5 mg/kg）抑制胰岛素分泌，低蛋白饮食。  




ATP敏感性钾通道病（Potassium-regulated ATP chanelopathy）  
- 临床表现：发育迟滞、癫痫、新生儿糖尿病。  
- 治疗：胰岛素。  




丝氨酸合成障碍（Serine biosynthesis disorders）  
- 近年新发现的神经遗传代谢病，诊断靠血液、脑脊液氨基酸分析。  
- 临床表现：癫痫、发育迟滞、小头。  
- 治疗：补充丝氨酸，必要时添加甘氨酸。  





溶酶体和溶酶体病  
- 溶酶体是细胞浆中的细胞器，含降解糖脂类、粘多糖等的酶，酶缺乏导致底物蓄积致病。  
- 分类：  
  - 神经类脂增多症：戈谢氏病、Fabry病、Krabbe病。  
  - 粘多糖贮积病（MPS）：Hurler病、Hunter病、Morquio病。  
  - 粘多糖症：I细胞病、涎酸贮积症、岩藻糖苷贮积症。  
  - 糖原累积病：Pompe病。  
- 粘多糖病临床表现：  
  - 严重智力缺陷（如Hurler、Hunter重症型、Sanfilippo所有亚型）。  
  - 特殊面容、骨骼病变、关节僵硬、角膜混浊、矮身材、脐疝、心脏扩大等。  
- 治疗方法：酶替代治疗（如戈谢氏病、Fabry病）、细胞治疗（骨髓/干细胞移植）、分子伴侣、对症治疗。  




遗传代谢病的筛查与诊断思路  
- 一般检查：血液（贫血、细胞形态）、尿液（酮体、蛋白尿）、生化（肝肾功能、低血糖、酸中毒）。  
- 影像学检查：脑CT/MRI（进行性退行性病变）、肌电图、组织活检。  
- 特殊生化分析：尿液有机酸/氨基酸/肉碱/蝶呤，血液氨基酸/肉碱/脂肪酸，酶学分析（线粒体呼吸链酶、溶酶体酶、生物素酶），基因分析。  





遗传代谢病筛查技术  
- 串联质谱（MS/MS）：检测血液氨基酸、酯酰肉碱谱，高通量，可诊断40种疾病。  
- 气相色谱质谱（GC/MS）：检测尿液有机酸，灵敏度高，可定量，诊断约40种疾病。  
- 质谱技术实现“一次检测多种物质”，提高诊断效率，降低成本。  




代谢病急性期治疗（以有机酸尿症为例）  
- 限制蛋白质摄入，保证热量与水分（葡萄糖静脉点滴、鼻饲），减少机体蛋白分解。  
- 纠正代谢紊乱：左卡尼汀100-200 mg/kg/d，碱性药物，维生素B。  
- 透析、换血。  




代谢病的饮食治疗原则  
- 限制前驱物质，保证热量营养，部分疾病可通过饮食调整或补充特殊奶粉/氨基酸粉控制。  
- 例：丙酸尿症、单独型甲基丙二酸尿症需去除异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸的特殊氨基酸粉或配方奶粉。  




总结：“不治之症”的曙光  
- 病因诊断与筛查方法不断进步，治疗手段包括药物、饮食、细胞、基因等，越来越多遗传代谢病可防可治。  





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