口服 DMSA 治疗自闭症谱系障碍儿童的安全性和有效性：B 部分 - 行为结果
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Safety and efficacy of oral DMSA therapy for children with autism spectrum disorders: Part B - Behavioral results | BMC Clinical Pharmacology | Full Text
口服 DMSA 治疗自闭症谱系障碍儿童的安全性和有效性：B 部分 - 行为结果
[*]詹姆斯·亚当斯,
[*]马修·巴拉尔,
[*]伊丽莎白·盖斯,
[*]杰西卡·米切尔,
[*]朱莉·英格拉姆,
[*]安德里亚·亨斯利,
[*]艾琳·扎皮亚,
[*]桑福德纽马克,
[*]伊娃·格恩,
[*]罗伯特·鲁宾,
[*]肯·米切尔,
[*]杰夫·布拉德斯特里特 &
[*]简·埃尔-达尔
BMC 临床药理学 volume9， 文章编号： 17 （2009） 引用本文
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[*]指标details
抽象背景本研究调查了口服二巯基琥珀酸 （DMSA） 疗法对 3-8 岁自闭症谱系障碍 （ASD） 儿童行为症状的影响。方法第 1 阶段涉及 65 名接受一轮 DMSA （3 天） 的 ASD 儿童。选择有毒金属尿排泄量高的参与者继续进行第 2 阶段。在第 2 阶段，49 名参与者被随机分配到双盲设计中，接受额外的 6 轮 DMSA 或安慰剂。结果接受 1 轮和 7 轮 DMSA 的组在所有评估措施上都有显着改善。对于七轮组，评估措施的改善程度可以通过基于有毒金属排泄和谷胱甘肽变化的回归分析来部分解释（调整后的 R20.28-0.75，p <所有情况下为 0.02）。一轮 DMSA 的好处几乎与七轮相同。评估措施在研究开始时彼此合理相关 （r = 0.60-0.87），在研究结束时甚至更好 （r = 0.63-0.94）。结论总体而言，一轮和七轮 DMSA 疗法对于尿液中有毒金属排泄量高的 ASD 儿童似乎都是相当安全的，并且可能有助于减轻这些儿童的自闭症症状。
同行评审报告背景自闭症是一种严重的发育障碍，涉及社交退缩、沟通缺陷和刻板/重复行为。自闭症的原因尚不清楚，但遗传和环境因素都涉及其中。一个受到广泛关注的环境因素是汞、铅和其他有毒金属的身体负担[1–5]。本文的目的是评估 DMSA 治疗对自闭症谱系障碍 （ASD） 儿童的安全性和有效性，重点关注行为影响。随附的论文讨论了 DMSA 对医学问题（有毒金属的尿液排泄、谷胱甘肽、血细胞计数、血液化学）的影响 [6]。DMSA 已获得 FDA 批准用于治疗 2 岁儿童的铅中毒，本研究调查了其在超说明书应用中的用途，即治疗有大量重金属暴露证据的 ASD 儿童（基于 DMSA 激发后的尿液排泄）。DMSA 优先与铅结合，但也可以在较小程度上增加其他几种有毒金属（包括锡、铋、铊、汞、锑和钨）的排泄。这项研究产生的另一篇论文讨论了自闭症的初始严重程度与有毒金属的身体负担之间的强相关性 [7]。
方法该方法主要在随附的论文 [6] 中讨论。这项研究是在西南自然疗法医学院人类受试者机构审查委员会的批准下进行的。所有父母和（在可能的情况下）儿童都签署了知情同意书/同意书。该研究的设计是在第 1 阶段进行一轮 DMSA 筛选（三天内九剂），然后是另外六轮随机、双盲、安慰剂对照研究（见图 1）。筛选轮的目的是只允许有毒金属排泄量高的参与者进入第 2 阶段。然而，正如随附的论文 [6] 中所讨论的，DMSA 的单次筛选对改善异常的谷胱甘肽和血小板水平产生了意想不到的巨大影响，并且这种效果一直持续到第 2 阶段结束，因此第 2 阶段在实践中证明不是安慰剂对照研究。相反，最好将这项研究解释为一轮 DMSA（和六轮安慰剂）与七轮 DMSA 的效果比较。在下面讨论这两个组时，我们将将它们称为 “1 轮” 组和 “7 轮” 组。图 1https://media.springernature.com/lw685/springer-static/image/art%3A10.1186%2F1472-6904-9-17/MediaObjects/12908_2009_Article_79_Fig1_HTML.jpg
研究设计。两组参与者都接受了一轮口服 DMSA 挑战;那些排泄大量重金属的药物继续进入第 2 阶段，并额外接受了 6 轮额外的 DMSA 或安慰剂。
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使用四种工具来评估自闭症的严重程度，即广泛性发育障碍行为量表 （PDD-BI） [8]、自闭症治疗评估表 （ATEC） [9]、自闭症严重程度量表 （SAS） [7] 和自闭症诊断观察表 （ADOS） [10]。使用了不同的方法，因为它们各自评估了自闭症的不同方面。ATEC 在第 1 阶段开始时和第 2 阶段结束时进行评估，其他三种仪器在第 2 阶段开始时和第 2 阶段结束时进行评估。此外，在研究结束时使用了一种新工具，即父母整体印象 （PGI） 来评估症状的变化;它补充了其他量表，因为 IS 仅评估症状的变化，而不是严重程度的绝对水平。ATEC 、 SAS 、 PDD-BI 和 PGI 由参与者的父母评估，ADOS 由经过认证的 ADOS 评估员评估。应该注意的是，ADOS 主要是为诊断自闭症而开发的，目前尚不清楚它是否对治疗研究足够敏感，而其他工具旨在评估症状的严重程度，而不是诊断。统计分析根据所解决的研究问题，使用了几种类型的统计分析。在比较治疗组内的前后水平（例如参与者自闭症严重程度的变化）时，使用了 2 侧配对 t 检验，对于每个单独的假设，假设 p 值为 0.05 或更低是显着的。获得 Pearson 相关系数以确定分析中涉及的变量之间线性关系的强度。采用回归分析来检查自闭症严重程度变化（由 ATEC、PDD-BI、SAS 和 ADOS 评估）与有毒金属尿排泄之间的关系，（在 9th第 1 阶段 DMSA 的剂量）和谷胱甘肽（在红细胞中）的变化。为了减少变量的数量，对于行为评估，我们主要关注汇总措施（例如，我们分析了 ATEC 和 ADOS 总分，而不是处理构成总分的单个子分数）。对于选定的因变量和自变量，进行了逐步线性回归分析：最初所有自变量都包含在回归中;然后在每个步骤中，消除具有最高 p 值的变量，并继续此过程，直到调整后的 R2价值开始下降。因此，目标是确定与所选模型的样本数据的最佳拟合，同时考虑自变量之间的相关性。由于数据有几个缺失值（由于缺少实验室或行为数据），回归分析以两种略有不同的方式进行，通常产生非常相似的结果：1） 在分析开始时消除模型中的任何变量数据缺失的所有参与者，以及 2） 根据需要消除参与者（即 仅当分析的当前步骤中任何变量存在缺失数据时）。由于这两种方法产生的结果非常相似，因此为简洁起见，我们只报告方法 1 的结果。
结果ATEC表 1 总结了完成第 2 阶段参与者的 ATEC 结果。请注意，由于笔误，一些家长没有完成健康/身体行为的第四部分。对于 ATEC 总分，每组都有统计学上的显着改善，7 轮组比 1 轮组 （-19%） 提高更多 （-26%），但组间改善的差异没有统计学意义。7 轮组在语音分量表和健康/身体行为分量表上比 1 轮组改善更多，但差异无统计学意义。两组在社交能力和感觉/认知意识分量表上的改善幅度相似。
由于担心 DMSA 可能对肠道功能产生副作用，因此分析了 ATEC 中与肠道功能相关的两个问题。这些问题（关于便秘和腹泻）的严重程度为 0 = 无，1 = 轻度，2 = 中度，3 = 严重。对于完成第 2 阶段的参与者，腹泻的严重程度几乎没有变化（开始时为 0.52 +/-0.79，结束时为 0.57 +/- 0.79），便秘严重程度略有增加（0.61 +/- 0.89 至 0.87 +/- 1.1，不显著）。PDD-BI表 2 列出了 PDD-BI 的结果。PDD-BI 分为 2 个部分，一个用于适应不良行为（7 个分量表），一个用于适应性行为（3 个分量表）。其中一个适应不良分量表，语义/语用问题 （SPP），很难解释，因为一些孩子最初没有口语，然后在研究期间开始用简单的单词或短语说话;当他们的语言真正开始时，这会导致他们的 SPP 分数恶化。因此，我们选择不报告该分量表的结果，也不将其包含在综合评分中。这个修改后的自闭症综合评分与 PDD-BI 的开发者 I. Cohen 进行了讨论。
对于适应不良部分（感觉/知觉方法、仪式/对变化的抵抗、社会语用问题、唤醒调节、特定恐惧和攻击性）的修改后的综合评分，7 轮和 1 轮组也有类似的改善，为 24%。对于适应性行为（社交方法行为、语音和语义语用、学习、记忆和接受性语言）的综合得分，7 轮和 1 轮组也有类似的改善（分别为 9% 和 11%）。对于适应不良和适应性行为（感觉/知觉方法、仪式/抵抗变化、社会语用问题、社会方法行为、语音和语义语用）的改良自闭症复合体，7 轮和 1 轮组都有很大且相似的改善（分别为 38% 和 40%）。总体而言，7 轮和 1 轮组的改善非常相似，并且自闭症综合评分的改善具有高度统计学意义。自闭症严重程度量表 （SAS）表 3 总结了 SAS 的结果。7 轮和 1 轮组的改善量相似（他们的 SAS 评分降低 18-19%），并且改善具有统计学意义。ADOS表 4 总结了 ADOS 的结果。在研究开始时，根据沟通 + 社交能力评分的综合评分，81% 的参与者符合自闭症标准，12% 符合 ASD 标准，7% 低于 ASD 标准。总体而言，ADOS 评分的变化小于其他量表。7 轮组在社交能力、游戏和刻板行为/重复兴趣方面的改善略好，但差异无统计学意义。两组的 communication 和 communication + sociability scores 的变化相似。7 轮组的社交能力和沟通 + 社交能力得分有统计学上的显着改善，但第 1 轮组没有任何统计学上的显着改善。父母全局印象 （PGI）在第 2 阶段结束时，家长填写了一份 PGI 问卷，10 个不同领域的量表范围从差得多 （-3） 到相同（零）到好得多 （+3），以及总分。表 5 列出了结果。总体上，7 轮组和 1 轮组之间没有显著差异。两组在总分以及表达语言、接受性语言、认知/思维、游戏技能和眼神交流方面都报告了相似的改善。第 1 轮组报告的社交能力略有改善，但差异无统计学意义。两组的发脾气、大便/胃肠道问题或睡眠问题几乎没有变化。7 轮组多动症略有恶化。有趣的是，两组在每个类别中的平均分都非常相似，它们之间的相关性为 95%。表 6 显示了每个组及其组合的 Overall 类别的详细细分。
自闭症严重程度量表总结由于 7 轮和 1 轮组的分数提高在所有指标上都相似，因此将两组分组并分析两组治疗的平均效果是有用的。如表 7 所示，如果我们对 5 种评估工具进行平均，大约 77% 的参与者自闭症严重程度评分有所提高，约 12% 的参与者没有变化，约 11% 的参与者的分数恶化。因此，尽管 DMSA 治疗在大多数情况下似乎是有益的，但仍有一小部分人的症状似乎略有恶化。根据 PGI 的说法，最常见的不良反应似乎是多动症，而且这种影响通常是暂时的。严重性量表的相关性表 8 显示了初始分数之间的相关性，表 9 显示了最终分数之间的相关性。最初，ATEC 和 PDD-BI 之间存在高度相关性 （r = 0.87），SAS 与 ATEC （r = 0.70） 和 PDD-BI （r = 0.72） 具有良好的相关性。ADOS 与其他量表的相关性较低 （r = 0.57-0.58）。在研究结束时，最终分数之间的相关性略高，尤其是 ADOS 与其他量表的相关性 （r = 0.63-0.73）。应该注意的是，ADOS 评估是由专业评估员完成的，而其他评估是由同一家长完成的。
严重程度量表改善与年龄的相关性年龄与严重程度量表变化的相关性分析显示，两个自闭症严重程度量表 （ATEC （r = 0.24）、SAS （r = 0.17），均不显著），而其他两个量表的相关性很小。（PDD-BI （r = 0.09），ADOS （r = -0.05）。这意味着年龄较大的儿童的改善程度与年龄较小的儿童几乎相同。自闭症严重程度变化的回归分析表 10 显示了各种自闭症严重程度量表变化的逐步线性回归分析结果，该量表是有毒金属尿液排泄（第 1 阶段第 9 剂 DMSA 后）和谷胱甘肽变化的函数。将 1 轮和 7 轮组合并进行此分析，每组有单独的系数。PDD-BI 和 ATEC 的预测产生了显著的结果，但只有与 7 轮组相关的项是显著的。对于 ADOS 和 SAS，没有显著的结果。表 10 显示了结果。
由于只有 7 轮组具有显著系数，因此仅对 7 轮组重新进行所有回归分析。结果列于表 11 中。这种重新分析产生了更好的预测（调整后的 R2从 0.28 到 0.75），并且所有结果都是显著的 （p 值从 0.02 到 0.0006）。这表明在 7 轮组中观察到的行为变化可以通过尿液中有毒金属的排泄和谷胱甘肽的变化来显着描述。对于 PDD-BI（调整后 R 最高2和最显著的 p 值），主要因素是铋 （Tl） 和砷 （As） 的排泄以及红细胞谷胱甘肽的变化，其次是铅 （Pb） 和锑 （Sb） 的排泄。总体而言，不同量表之间最一致的显著因素是 As 的排泄 （ATEC， ADOS， PDD-BI） 、Tl 的排泄 （SAS， PDD-BI）、Pb 的排泄 （SAS， PDD-BI） 和 RBC 葡萄糖硫酮的变化 （SAS， PDD-BI）。其他重要贡献者是汞 （Hg） （ATEC）、铝 （Al） （ADOS） 和锑 （PDD-BI）。由于有毒金属排泄物之间表现出相当大的相关性 [6]，因此应避免过多地解读特定金属与自闭症严重程度之间的关系。相反，人们应该将结果解释为表明 7 轮组自闭症严重程度的变化和有毒金属的尿液排泄与谷胱甘肽的变化之间的一般关系，但与 1 轮组结合时显着性要小得多。
讨论讨论 - DMSA 对自闭症症状的影响在研究过程中，使用了五种不同的工具（ATEC、SAS、PDD-BI、ADOS、PGI）来评估自闭症严重程度的变化。可以分析其中四个量表 （ATEC、SAS、PDD-BI 和 ADOS） 的相关性，并且在研究的开始 （pre vs pre） 和结束时 （post vs post） 发现它们之间存在合理的相关性，这支持了它们中的每一个的有效性。ATEC、SAS 和 PDD-BI 之间的相关性最高，这是意料之中的，因为同一母公司进行了这些研究，而 ADOS 是由经过认证的专业人员评估的。其中三项评估 （PDD-BI、SAS 和 PGI） 发现 1 轮和 7 轮组都有显著但相似的改善。其中两种评估工具（ATEC 和 ADOS）发现 7 轮组的改善稍大，但差异无统计学意义。总体而言，一轮 DMSA 提供的益处似乎几乎与七轮 DMSA 一样多。如果 2 期是一项真正的安慰剂对照研究，那么这一结果将意味着 DMSA 对行为的影响很小或没有影响。但是，重要的是要记住两个要点：1） 如随附的论文（Adams 等人，2009 年）所述，第一阶段的单轮 DMSA 对谷胱甘肽正常化和提高血小板水平有显着影响，额外的剂量并没有进一步提高血小板水平，并且可能不会显着影响谷胱甘肽，因为它在第一轮后已经正常或接近正常。2） 改善程度与有毒金属的排泄和谷胱甘肽的变化相关，尤其是 PDD-BI，具有极高的调整 R2为 0.75，并且高度显著的 p 值为 0.0006。如果报告的改善纯粹是随机安慰剂效应，则调整后的 R2值将接近零且不显著。因此，这些改善中的大多数似乎是真实的，并且与有毒金属的排泄和谷胱甘肽的变化直接相关。因此，这些数据表明 DMSA 可能对自闭症的症状产生了有益影响。未来一项没有 DMSA 初始筛选轮次的随机、双盲、安慰剂对照研究将有助于证实这一点。本文的研究结果与我们的研究结果一致，即在 DMSA 攻击前后评估的自闭症的初始严重程度与有毒金属的身体负担显着相关 [7]。令人惊讶的是，仅一轮 DMSA 就具有显着的行为影响，但这与仅一轮 DMSA 就足以使谷胱甘肽正常化并改善血小板水平（炎症标志物）的发现一致。似乎更长的治疗研究可能会产生更有益的结果，因为在 7 轮 DMSA 治疗结束时，80% 的儿童仍在排泄高水平的铅和其他有毒金属。监测尿液中有毒金属的排泄量似乎是指导持续治疗多长时间的有用指南，尤其是在尽量减少持续暴露于有毒金属的情况下。总体而言，这项研究和其他研究的结果表明，有毒金属会导致自闭症的严重程度，并且在某些情况下可能是导致自闭症的一个因素。这与有毒金属作为神经发育毒素的一般作用一致。如果是这种情况，减少接触有毒金属可能有助于部分降低自闭症的发病率。需要更多的研究来调查这种可能性。年龄效应ATEC 和 SAS 的各种自闭症严重程度评分的改善与年龄呈轻微正相关（无统计学意义，但 PDD-BI 或 ADOS 基本上没有相关性。这表明年龄对改善程度的影响很小，年龄较大的儿童的改善程度与年幼的儿童一样多或几乎一样多。肠道症状有人担心 DMSA 疗法可能会导致肠道问题，这可能与酵母菌的过度生长有关。然而，按照这项研究的方案，我们没有观察到任何肠道问题发生显着变化的证据。根据 PGI，肠道问题平均没有变化，根据 ATEC 上的个别问题，腹泻平均没有变化，只有便秘略有恶化（不显着）。因此，在大多数情况下，口服 DMSA 本身似乎不会导致或显着加剧肠道问题。这项研究的一个局限性是我们没有对肠道菌群或肠道功能进行广泛的评估。与其他治疗的比较将 DMSA 疗法与其他疗法的疗效进行比较是很有趣的。这很困难，因为不同的治疗研究使用了不同的量表（这也是我们在这项研究中纳入多个量表的部分原因）。本研究中使用的 PGI 评估与一项为期 3 个月的双盲、安慰剂对照维生素/矿物质治疗研究中使用的早期版本的 PGI 非常相似 [11]。DMSA 疗法似乎在表达语言、接受性语言、社交能力和整体方面提供了与维生素/矿物质疗法类似的改善。然而，维生素/矿物质疗法在睡眠和胃肠道问题方面产生了更好的改善，并且眼神交流可能略有改善。
结论
[*]1)通过五种不同的评估工具评估的自闭症严重程度在研究期间，接受 1 轮 DSMA（和 6 轮安慰剂）和 7 轮 DMSA 的组都显着降低。
[*]2)谷胱甘肽和金属排泄（尤其是铊、砷、汞和铅）对自闭症症状改善的回归分析表明，大部分改善是真实的（不是由于安慰剂效应），因此表明 DMSA 可能导致自闭症某些症状的减轻。
[*]3)年龄对改善程度影响不大;在各种量表上，年龄较大的儿童的进步与年龄较小的儿童一样多或几乎一样多。
[*]4)总体而言，DMSA 疗法似乎通常是安全的，并且可能有效减轻一些儿童的自闭症症状。
未来的研究应考虑双盲、安慰剂对照设计 （无筛选轮次），以明确确定单轮 DMSA 对行为的影响。此外，应考虑进行更长期的治疗研究（超过 7 轮），以确定更长的治疗时间是否会产生更大的益处。
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出版前历史记录
[*]本文的出版前历史可以在这里访问：http://www.biomedcentral.com/1472-6904/9/17/prepub
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确认首先，我们感谢许多自愿参与这项研究的自闭症家庭。我们感谢华莱士基金会和自闭症研究所对这项研究的财政支持。我们感谢 SCNM 的 Nellie Foster 在抽血方面的帮助。我们感谢 David Burk 在分析 CBC 和 ChemPanel 数据方面提供的帮助。我们感谢 Women's International Pharmacy 协助为每个孩子单独配制 DMSA。我们感谢 Spectrum Chemicals 提供 DMSA。我们感谢 Doctor's Data 和 Immunosciences 以更低的成本提供检测。我们感谢美国自闭症协会 - 大凤凰城分会和亚利桑那州发育障碍部门在宣传这项研究方面提供的帮助。
作者信息作者和单位
[*]美国亚利桑那州坦佩西南自然疗法医学院基础医学部詹姆斯·亚当斯
[*]美国亚利桑那州坦佩市西南自然疗法医学院儿科医学系马修·巴拉尔，杰西卡·米切尔和杰夫·布拉德斯特里特
[*]美国加利福尼亚州圣地亚哥自闭症研究所伊丽莎白·盖斯，朱莉·英格拉姆，安德烈亚·亨斯利，艾琳·扎皮亚，伊娃·格恩和肯·米切尔
[*]美国亚利桑那州图森市综合儿科医学中心桑福德纽马克
[*]美国加利福尼亚州惠蒂尔惠蒂尔惠蒂尔学院数学系罗伯特·鲁宾
[*]美国亚利桑那州凤凰城国际儿童发展资源中心杰夫·布拉德斯特里特
[*]美国洛杉矶新奥尔良杜兰大学医学院儿科简·埃尔-达尔
通讯作者与詹姆斯·亚当斯 （James B Adams） 的通信。
其他信息：利益争夺作者声明他们没有利益争夺。作者的贡献JBA 是该研究的主要组织者，进行了初步数据分析，并且是主要作者。他是该研究的官方联合首席研究员。MB 是大凤凰城地区的主治医生。他是官方首席研究员，并与 JBA 合作进行研究设计和研究批准。EG 是研究协调员和首席研究护士。JM 是协助 MB 的二级医生。JI 是大凤凰城地区的 ADOS 评估员。AH 是一名学习护士。IZ 是大图森地区的 ADOS 评估员。SN 是大图森地区的医生。EG 负责数据输入并帮助进行数据分析。RAR 是该研究的主要统计学家，并进行了回归分析。KM 是协助配制 DMSA 的药剂师。JB 是一名医生，担任该研究的顾问。JME 是一名医生，担任该研究的顾问。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。
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